اعتبرت منظمة المؤتمر الإسلامي أن خطاب الرئيس الأمريكي باراك أوباما ستكون له انعكاسات إيجابية على العالم الإسلامي. بينما اعتبر نائب من حزب الله اللبناني أنه لا يعبر عن تغيير حقيقي في السياسة الأمريكية، كما دعت حركة المقاومة الإسلامية حماس إلى الحكم على الخطاب من مضمونه لا شكله. وقال الأمين العام للمنظمة أكمل الدين إحسان أوغلو إن كلمات أوباما كانت بناءة للغاية. وأعرب عن سعادته بتنويه الرئيس الأمريكي بالدور الذي تقوم به المنظمة في مختلف المشاريع الدولية. وبدورها اعتبرت الجامعة العربية الخطاب متوازنا، وقال أمينها العام عمرو موسى إن الخطاب فيه رؤية واضحة ومقاربة جديدة فيما يتعلق بالعلاقة مع الدول الإسلامية ومنها قضية حوار الحضارات والقضية الفلسطينية وحقوق الشعب الفلسطيني. ومن جهته رحب الأمين العام للأمم المتحدة بان كي مون بالرسالة التي تضمنها كلام الرئيس الأمريكي عن السلام والتفاهم والمصالحة. وقالت متحدثة باسمه إن "الأمين العام يرى أن الخطاب خطوة مهمة لسد الفجوات الناجمة عن الخلافات وتعزيز التفاهم الثقافي والتأكيد على التزاماتنا المشتركة بممارسة التسامح والعيش معا بسلام وحسن جوار كما جاء في ميثاق الأممالمتحدة". أما النائب عن حزب الله حسن فضل الله فقال من جهته "إن ما سمعناه اليوم هو خطاب إنشائي لا يحمل في مضمونه مواقف تغييرية"، وأضاف "لم نلمس تغييرا حقيقيا في الموقف بمعزل عن لغة الخطاب". وأوضح فضل الله أن "العالم الإسلامي والعربي لا يحتاج إلى مواعظ، لكن إلى أفعال حقيقية وتغيير جذري بدءا من الموقف الأميركي من القضية الفلسطينية". وعلى الصعيد الفلسطيني صرح الناطق باسم الرئاسة الفلسطينية نبيل أبو ردينة بأن على إسرائيل أن تأخذ ما جاء في خطاب أوباما على محمل الجد فيما يتعلق بوقف الاستيطان وبناء الدولة "لأن رسالته واضحة". ومن جهتها قالت حركة الجهاد الإسلامي إن خطاب أوباما لم يتضمن أي تغيير جوهري في سياسات أمريكا تجاه القضية الفلسطينية، لأنه فرض في خطابه إسرائيل دولة قومية لليهود باعتبارها جزءا من المنطقة. في حين وصفت لجنة المتابعة العليا لفصائل المقاومة الفلسطينية والمؤتمر الوطني الفلسطيني خطاب الرئيس الأمريكي بِأنه محاولة للتضليل ولتزيين ما سمتها الصورة العدوانية الأمريكية في البلدان العربية والإسلامية. أما حركة المقاومة الإسلامية (حماس) فقالت إن خطاب أوباما "جاء مليئا بالدغدغة العاطفية والدبلوماسية الناعمة، وفيه الكثير من المتناقضات والافتقار إلى السياسات العملية الواضحة على الأرض". ومن جهتها قالت الحكومة الإسرائيلية إنها "تشارك أوباما آماله في السلام بالشرق الأوسط، لكن الأولوية تبقى للمصالح الأمنية لإسرائيل". وفي القاهرة قال المتحدث باسم الخارجية المصرية حسام زكي إن الخطاب الذي ألقاه أوباما هو "خطاب تاريخي هام ذو وزن كبير ويحتاج إلى دراسة معمقة". كما قالت الحكومة الأردنية إن الخطاب انطوى على مواقف إيجابية للغاية خاصة ما تعلق بدعم عملية السلام بين الفلسطينيين والإسرائيليين وتأكيده على ضرورة حل القضية الفلسطينية على أساس صيغة حل الدولتين وبما يضمن إقامة الدولة الفلسطينية المستقلة. أما في طهران فشدد المرشد الأعلى للجمهورية الإيرانية آية الله علي خامنئي على أن التغيير الذي تتحدث عنه الإدارة الأمريکية "لا يأتي بالخطابات والشعارات بل بتغيير جذري وحقيقي لسياساتها إزاء المسلمين". وفي إطار ردود الفعل داخل الولاياتالمتحدة اعتبر الحزب الجمهوري أن خطاب أوباما يجعل الولاياتالمتحدة تبدو ضعيفة. وقال جون بينر زعيم الأقلية الجمهورية في مجلس النواب إنه يرحب بالروءية التفاؤلية للرئيس الأمريكي، إلا أنه قلق من النقاط التي تتعلق بإيران والنزاع الفلسطيني والإسرائيلي. وأشار إلى أن أوباما "بدا وكأنه يلقي اللوم بالتساوي بين الفلسطينيين والإسرائيليين رغم إقراره بحق إسرائيل بالدفاع عن نفسها".
