«A ce jour, il n'y a aucun biosimilaire approuvé en oncologie»

Gilberto Casteneda Hernandez. Professeur en pharmacologie au Centre de recherche et à l'Institut polytechnique national du Mexique

Rencontré en marge de la conférence, animée la semaine dernière à Alger, sur l'interchangeabilité et les biosimilaires dans les maladies inflammatoires, Gilberto Casteneda Hernandez, professeur en pharmacologie au Centre de recherche et à l'Institut polytechnique national du Mexique, explique dans cet entretien que les biosimilaires constituent une alternative thérapeutique d'avenir à moindre coût, mais cela ne doit pas l'être au détriment de la qualité du produit et la sécurité du patient.
Il a insisté sur l'importance de mettre en place une législation, seule garante de la sécurité. Il a également précisé qu'aucun biosimilaire n'est, à ce jour, autorisé en cancérologie par les autorités de santé internationales, telles que la FDA et l'EMA. L'interchangeabilité n'est admise pour le moment que pour un seul biosimilaire pour le traitement de huit maladies auto-immunes, notamment la polyarthrite rhumatoïde et la maladie inflammatoire de l'intestin, a-t-il indiqué.
Les médicaments biosimilaires représentent une alternative thérapeutique pour l'avenir. Qu'est-ce exactement un biosimilaire ?
Je crois que pour bien comprendre ce qu'est un biosimilaire, il faut expliquer le concept du générique. C'est à partir de là qu'on peut comprendre ce qu'est un biosimilaire. A l'issue du développement d'un nouveau médicament par une compagnie pharmaceutique — laquelle bénéficie d'un brevet qui va lui permettre de le commercialiser durant 20 ans dans un territoire donné pour une période donnée —, d'autres compagnies peuvent fabriquer ce médicament une fois que le brevet a expiré. Pour les distinguer, les premiers on les appelle produits innovateurs, et les autres non innovateurs.
Ces derniers sont soumis à des études de bioéquivalence, et si la bioéquivalence est démontrée, on appelle alors le produit générique. C'est la même molécule qui a la même efficacité et la même sécurité. Avec le biosimilaire, c'est tout autre chose. A la fin du XXe siècle, il y a eu le développement des médicaments biotechnologiques. Ce sont des médicaments très complexes. Ces nouveaux produits sont fabriqués à base de cellules vivantes (protéines). On n'arrive pas à les faire avec des techniques chimiques au laboratoire, il faut utiliser des cellules vivantes, c'est un peu comme les yaourts, la bière ou le vin.
A l'expiration du brevet du médicament biologique, d'autres compagnies vont essayer de fabriquer le médicament, mais c'est pratiquement impossible, car il s'agit de cellules vivantes, comme il est impossible de reproduire le même yaourt ou le même vin. Il faut donc faire un biosimilare qui doit être «similaire» mais pas identique.
On parle de similarité lorsqu'il n'y a pas de différences qui ont un effet clinique. Il faut donc démontrer la biosimilarité du point de vue moléculaire et clinique. Pour prouver cela, on est obligé de faire des essais cliniques.
Que veut dire la similarité ? On peut l'évaluer et on peut dire qu'elle est à 85%, qu'elle l'est assez ou non. La question doit donc être fixée par l'autorité de santé avec les experts et selon la maladie que l'on veut traiter. Par exemple, pour la polyarthrite rhumatoïde, l'intervalle de similarité d'un biosimilaire est fixé à 15%, c'est plus ou moins 15% par rapport au médicament innovateur. Pour le psoriasis, on travaille avec un intervalle de similarité de 18%. Pour l'oncologie, actuellement on s'interroge quel est l'intervalle de similarité.
Là, nous sommes dans un autre domaine. Il ne s'agit pas de la même situation que pour les patients qui ont une polyarthrite rhumatoïde et souffrent de douleurs et ont une mauvaise qualité de vie ; pour les patients atteints de cancer, il s'agit d'une question de vie ou de mort. En oncologie, avec les biologiques, par exemple le Rituximab, on arrive à guérir le cancer. La question de savoir quel degré il faut atteindre reste toujours posée. A ce jour, aucune agence régulatrice du monde, ni la FDA, ni l'EMA ne l'ont encore fixé. Cela reste un problème éthique.
Est-il permis aujourd'hui de parler d'interchangeabilité avec les biosimilaires en oncologie ?
Cela peut être possible lorsque nous savons que toute l'évidence est établie. Mais il faut d'abord bien établir la similarité structurelle et décider laquelle nous pouvons accepter en termes de molécules. Pour ce faire, des essais in vitro doivent être effectués. Avec les cancers, cela est possible, car nous avons des lignes cellulaires et là nous avons des intervalles de similarité très réduits de l'ordre de 5%, puis démontrer la pharmacocinétique.
Lorsque l'on injecte le produit innovateur ou le candidat biosimilaire, les concentrations dans le sang sont très similaires, cela permet une variation maximale de 20%, puis viennent ensuite les essais cliniques. Ainsi, les oncologues et les ministères de la Santé de chaque pays doivent se mettre d'accord pour décider de cet intervalle. Nous espérons qu'à la fin de l'année, nous aurons une définition définitive.
L'indication de substituer un médicament innovateur par un biosimilaire pour les maladies cancéreuses n'est pas recommandée...
Effectivement, l'interchangeabilité n'est pas permise en oncologie, car à ce jour il n'y a pas de médicament biosimilaire autorisé pour traiter les cancers. d'une manière générale, pour pouvoir utiliser un médicament il faut une Autorisation de mise sur le marché (AMM) de l'autorité sanitaire. Jusqu'à présent, il n'y a pas de biosimilaire en oncologie autorisé en bonne et due forme par les agences régulatrices. Dans le cas où on échange le médicament innovateur par une copie, par exemple du Trastuzumab et herceptin ; des accidents peuvent arriver. Les patients risquent des chocs anaphylactiques, voire des complications encore plus graves.
Nous avons eu cette expérience au Mexique, parce que nous avons admis une copie, et à l'époque la réglementation n'était pas encore mise en place. C'était avec la copie du Rutiximab. Des patients ont développé des réactions allergiques aiguës de la gorge, d'autres ont été hospitalisés en urgence et les autorités ont retiré le médicament. Avec ce type de complications, on s'attend à la mort des patients.
Des réactions aiguës de l'appareil immunologique peuvent aussi se manifester, ainsi que des réactions chroniques. Après un switch, il est fort probable de voir au bout d'un certain temps — de deux à trois cures — que le médicament n'est plus efficace. Des anticorps se développent tout au long des cycles qui sont généralement aunombre de huit et détruisent l'efficacité du médicament.
Le prix ne justifie pas l'utilisation. L'essentiel est de démontrer l'efficacité, la sécurité et la qualité du biosimilaire. Si cela n'est pas démontré, il est dangereux d'enregistrer ces médicaments.
Les autorités sanitaires ont-elles commis l'erreur d'enregistrer ces copies ?
Je ne dirais pas une erreur, mais une lacune. Les Etats doivent se doter d'une réglementation stricte afin de s'assurer de la qualité et de l'efficacité des produits pour une meilleure protection et prise en charge des patients. Tous les biosimilaires dont on parle, en l'occurrence en oncologie aujourd'hui, ne sont pas autorisés. Nous attendons des informations précises de la FDA et de l'EMA pour pouvoir les accepter. Comme nos pays n'ont pas de réglementations strictes, il est plutôt judicieux d'attendre.
Ces copies enregistrées ne sont pas permises pour justement être proposées pour l'interchangeabilité. On peut simplement assimiler une copie à un produit innovateur, mais cela doit être prouvé et par la suite approuvé par des experts dans un rapport détaillé. L'utilisation de biosimilaires en rhumatologie, dermatologie et en gastro-entérologie par exemple est autorisée suite à un rapport des experts, de l'autorité sanitaire et des agences régulatrices. En oncologie, ce n'est pas encore fait.
Qu'en est-il avec les maladies inflammatoires ?
Pour les maladies inflammatoires, les choses se passent différemment, car le premier biosimilaire a été accepté par l'Agence européenne du médicament (EMA) en 2013. Le médicament en question a été développé en Corée du Sud. Il s'agit de l'Infliximable utilisé dans le traitement des maladies rhumatologiques, gastro-entérologiques et dermatologiques. Les Coréens ont développé une grande quantité d'études aux niveaux structurel, moléculaire et pharmacocinétique en laboratoire et aussi par des essais cliniques sur plus de 600 personnes.
Avec toute cette évidence, l'Agence européenne du médicament et un grand comité d'experts avaient décidé que le médicament coréen était équivalent au médicament innovateur, le Remecad, d'une compagnie américaine. Ils ont défini le degré de similarité qui était de 15% et ce médicament biosimilaire était bien dans cet intervalle. D'ailleurs, l'étude Nor-Switch que la Norvège a publiée a montré qu'on peut échanger le Remecad avec le biosimilaire coréen avec une efficacité et une sécurité équivalentes au produit innovateur.
Est-ce que l'étude norvégienne parle de l'interchangeabilité en oncologie ?
Non. Là il faut être très clair : l'étude Nor-Switch réalisée par le gouvernement norvégien ne peut être appliquée que pour le biosimilaire Infliximab coréen avec l'innovateur Infliximab. Chaque médicament doit faire ses preuves, on ne peut pas extrapoler les résultats. Peut-on échanger par exemple le couscous algérien par le couscous tunisien ? Tous les deux s'appellent couscous, mais ce n'est pas la même chose.
Que peut-on dire des biosimilaires des héparines ? Sont-ils des copies ?
Il y a les deux. Il y a ceux qui sont de vrais biosimilaires et qui ont démontré l'évidence sur tous les plans. Ceux-là, il faut les distinguer de la copie qui porte sur l'étiquette Erythropoïétine. C'est pour cela qu'il est urgent de mettre en place une réglementation très stricte des biosimilaires pour protéger la communauté.
Car ce sont des médicaments très complexes, on ne peut les analyser simplement au laboratoire. Ils nécessitent des essais cliniques. Ils représentent aujourd'hui une alternative thérapeutique à moindre coût et cela permettra un accès à un nombre important de malades. Sans oublier bien sûr qu'il y a toujours un risque avec les médicaments biologiques. Si on soumet les patients à un risque pour gagner 3%, cela ne vaut pas la peine. Le prix n'est pas le critère principal, mais la qualité, l'efficacité et surtout la sécurité ne sont pas négociables.
Une réglementation s'impose pour justement assurer la qualité et la sécurité. Que comporte cette réglementation ?
Oui, bien sûr. Cette réglementation doit s'adapter aux recommandations de l'OMS publiées en 2009. Des études de laboratoire sur la structure de la molécule doivent être obligatoirement faites, sachant que ce sont des molécules complexes.
Des essais cellulaires pour démonter que l'activité biologique du biosimilaire et de l'innovateur est semblable doivent être effectués avec un intervalle d'équivalence ne dépassant pas plus de 10%. D'autres conditions purement techniques sont également exigées. Chaque pays doit développer ses règles pour permettre au gouvernement d'être maître de la situation et assurer la sécurité des patients.