Produire des cellules souches cardiaques à visée thérapeutique, agréées par les autorités sanitaires françaises : c'est désormais possible grâce aux travaux d'équipes de l'hôpital européen Georges-Pompidou et de l'hôpital Saint-Louis. Après la mise au point d'une technique d'implantation, un essai clinique pourra démarrer. Produire des cellules souches cardiaques à visée thérapeutique, agréées par les autorités sanitaires françaises : c'est désormais possible grâce aux travaux d'équipes de l'hôpital européen Georges-Pompidou et de l'hôpital Saint-Louis. Après la mise au point d'une technique d'implantation, un essai clinique pourra démarrer. Des cellules souches embryonnaires humaines indifférenciées ont été transplantées dans des cultures organotypiques de coeur de rat. Deux mois plus tard, on retrouve ces cellules humaines, colorées ici en rouge par marquage d'antigène nucléaire humain, dans le parenchyme cardiaque de rat (coloré en vert). Des cellules souches cardiaques à portée des patients : c'est bien ce qui est en train de se dessiner du côté de l'hôpital européen Georges-Pompidou, à Paris. En effet, des équipes de cet hôpital (sous la direction du professeur Philippe Menasché) et de l'hôpital Saint-Louis (sous la direction du professeur Jérôme Larghero et du docteur Valérie Vanneaux) ont mis au point un procédé autorisé par l'ANSM (Agence nationale de sécurité sanitaire des médicaments et des produits de santé) pour produire des cellules précurseurs cardiaques, destinées à soigner des patients qui présentent une insuffisance cardiaque grave. Les résultats viennent d'être publiés dans l'European Heart Journal. Au cours de ces dernières années, plusieurs études sont venues étayer l'intérêt d'implanter des précurseurs de cellules cardiaques dans le coeur, pour favoriser une régénération du tissu et la fonction de cet organe en cas d'insuffisance cardiaque. Elles ont permis d'identifier le stade et la nature des cellules à priori les plus efficaces. Des essais menés sur des rongeurs et des primates ont confirmé, jusque-là, la sécurité et l'efficacité de cette approche. Le temps est donc venu de passer aux études cliniques, chez des malades. Dans ce but, des cellules souches cardiaques ont pour la première fois été produites selon des pratiques reproductibles et autorisées par l'ANSM. Il s'agit d'une étape clé, indispensable à la mise en place d'un essai clinique. « Cette démarche translationnelle était nécessaire pour transformer un produit de laboratoire en potentiel outil thérapeutique », estime le professeur Philippe Menasché, coordonnateur de l'équipe. Toutefois, il ne s'agitlà que d'une première étape : beaucoup de travail reste à faire pour améliorer l'efficacité thérapeutique de ces cellules et les contrôles qui doivent encadrer leur production. Des cellules souches, indifférenciées, peuvent, dans certaines conditions, devenir un certain type cellulaire, fibres musculaires ou neurones par exemple. Leur utilisation en médecine régénérative se heurte à des difficultés variées pour les obtenir, les implanter et s'assurer qu'elles ne feront courir aucun risque à l'organisme (cancérisation notamment). Cellules souches implantées dans le coeur dans un caillot de fibrine Pour franchir cette étape, les chercheurs ont travaillé en étroite collaboration avec l'ANSM. « Il s'agit d'un domaine nouveau, il n'y a donc pas encore beaucoup de références et de normes édictées par des agences officielles pour produire des cellules thérapeutiques. Nous avons donc proposé à l'ANSM des procédés pour garantir la sécurité et l'efficacité des cellules souches. Réciproquement, l'ANSM a donné des directives pour aboutir à un produit satisfaisant. » Il existe en effet des risques multiples à écarter au cours de la production : risque infectieux lié à une bactérie ou un virus qui pourrait contaminer des cellules, risque de dysfonctionnement lié à la perte de matériel génétique ou à des remaniements chromosomiques au cours des divisions, risque de cancérisation sous forme de tératome lié à la capacité des cellules pluripotentes à se diviser à l'infini, etc. Chaque étape de différenciation et de sélection est donc marquée par une batterie de tests. En pratique, les chercheurs partent de cellules embryonnaires pluripotentes et orientent leur spécialisation en cellules cardiaques grâce à un cocktail de facteurs de croissance et de différenciation (une méthode connue grâce aux travaux de Michel Pucéat). Moins de la moitié des cellules répondent à cette stimulation : il faut donc sélectionner les cellules voulues avec la plus grande vigilance (grâce, entre autres, à l'identification de marqueurs de surface). Après avoir écarté les différents risques cités précédemment, les auteurs placent les cellules obtenues dans un patch de fibrine qui sera déposé chirurgicalement sur la zone de l'infarctus. De précédents travaux ont en effet montré que cette stratégie favorisait leur survie par rapport à des injections directes dans le muscle cardiaque. L'équipe va maintenant démarrer un essai clinique avec ces cellules chez six patients présentant une insuffisance cardiaque sévère (fraction d'éjection du ventricule gauche inférieure à 35 %, infarctus du myocarde datant de plus de six mois, candidats à un pontage coronaire ou à une intervention sur la valve mitrale, etc.). « Nous en espérons bien sûr des résultats positifs. Mais ces travaux doivent surtout Des cellules souches embryonnaires humaines indifférenciées ont été transplantées dans des cultures organotypiques de coeur de rat. Deux mois plus tard, on retrouve ces cellules humaines, colorées ici en rouge par marquage d'antigène nucléaire humain, dans le parenchyme cardiaque de rat (coloré en vert). Des cellules souches cardiaques à portée des patients : c'est bien ce qui est en train de se dessiner du côté de l'hôpital européen Georges-Pompidou, à Paris. En effet, des équipes de cet hôpital (sous la direction du professeur Philippe Menasché) et de l'hôpital Saint-Louis (sous la direction du professeur Jérôme Larghero et du docteur Valérie Vanneaux) ont mis au point un procédé autorisé par l'ANSM (Agence nationale de sécurité sanitaire des médicaments et des produits de santé) pour produire des cellules précurseurs cardiaques, destinées à soigner des patients qui présentent une insuffisance cardiaque grave. Les résultats viennent d'être publiés dans l'European Heart Journal. Au cours de ces dernières années, plusieurs études sont venues étayer l'intérêt d'implanter des précurseurs de cellules cardiaques dans le coeur, pour favoriser une régénération du tissu et la fonction de cet organe en cas d'insuffisance cardiaque. Elles ont permis d'identifier le stade et la nature des cellules à priori les plus efficaces. Des essais menés sur des rongeurs et des primates ont confirmé, jusque-là, la sécurité et l'efficacité de cette approche. Le temps est donc venu de passer aux études cliniques, chez des malades. Dans ce but, des cellules souches cardiaques ont pour la première fois été produites selon des pratiques reproductibles et autorisées par l'ANSM. Il s'agit d'une étape clé, indispensable à la mise en place d'un essai clinique. « Cette démarche translationnelle était nécessaire pour transformer un produit de laboratoire en potentiel outil thérapeutique », estime le professeur Philippe Menasché, coordonnateur de l'équipe. Toutefois, il ne s'agitlà que d'une première étape : beaucoup de travail reste à faire pour améliorer l'efficacité thérapeutique de ces cellules et les contrôles qui doivent encadrer leur production. Des cellules souches, indifférenciées, peuvent, dans certaines conditions, devenir un certain type cellulaire, fibres musculaires ou neurones par exemple. Leur utilisation en médecine régénérative se heurte à des difficultés variées pour les obtenir, les implanter et s'assurer qu'elles ne feront courir aucun risque à l'organisme (cancérisation notamment). Cellules souches implantées dans le coeur dans un caillot de fibrine Pour franchir cette étape, les chercheurs ont travaillé en étroite collaboration avec l'ANSM. « Il s'agit d'un domaine nouveau, il n'y a donc pas encore beaucoup de références et de normes édictées par des agences officielles pour produire des cellules thérapeutiques. Nous avons donc proposé à l'ANSM des procédés pour garantir la sécurité et l'efficacité des cellules souches. Réciproquement, l'ANSM a donné des directives pour aboutir à un produit satisfaisant. » Il existe en effet des risques multiples à écarter au cours de la production : risque infectieux lié à une bactérie ou un virus qui pourrait contaminer des cellules, risque de dysfonctionnement lié à la perte de matériel génétique ou à des remaniements chromosomiques au cours des divisions, risque de cancérisation sous forme de tératome lié à la capacité des cellules pluripotentes à se diviser à l'infini, etc. Chaque étape de différenciation et de sélection est donc marquée par une batterie de tests. En pratique, les chercheurs partent de cellules embryonnaires pluripotentes et orientent leur spécialisation en cellules cardiaques grâce à un cocktail de facteurs de croissance et de différenciation (une méthode connue grâce aux travaux de Michel Pucéat). Moins de la moitié des cellules répondent à cette stimulation : il faut donc sélectionner les cellules voulues avec la plus grande vigilance (grâce, entre autres, à l'identification de marqueurs de surface). Après avoir écarté les différents risques cités précédemment, les auteurs placent les cellules obtenues dans un patch de fibrine qui sera déposé chirurgicalement sur la zone de l'infarctus. De précédents travaux ont en effet montré que cette stratégie favorisait leur survie par rapport à des injections directes dans le muscle cardiaque. L'équipe va maintenant démarrer un essai clinique avec ces cellules chez six patients présentant une insuffisance cardiaque sévère (fraction d'éjection du ventricule gauche inférieure à 35 %, infarctus du myocarde datant de plus de six mois, candidats à un pontage coronaire ou à une intervention sur la valve mitrale, etc.). « Nous en espérons bien sûr des résultats positifs. Mais ces travaux doivent surtout
